Nacque nella Repubblica di Genova a Sarzana, il 15 novembre 1397,  dove suo padre Bartolomeo Parentucelli esercitava la professione di medico.
La madre fu Andreola Bosi della Verrucola di Fivizzano. Il padre morì quando Tomaso era ancora giovane.

Trasferitosi a Firenze nel 1415, divenne precettore nelle famiglie Strozzi e Albizzi, dove fece la conoscenza dei principali studiosi umanisti e dove rimase fino al 1419.
Tomaso studiò a Bologna, dove conobbe Leon Battista Alberti, e dove si laureò in teologia nel 1422, all'età di venticinque anni.
Il vescovo di Bologna Niccolò Albergati lo aveva già accolto nella sua "famiglia vescovile" nel 1420, incuriosito dalle notizie riguardanti l'intelletto del giovane Parentucelli.

Rimasto colpito dalle sue capacità, l'Albergati, nel 1423, lo consacrò presbitero e gli diede in cura varie chiese della città e lo nominò membro del capitolo della Cattedrale.
Le fortune per il giovane sacerdote si accrebbero quando l'Albergati fu creato cardinale da papa Martino V nel 1426, evento che gli diede la possibilità di approfondire i suoi studi.
Insieme all'Albergati, Parentucelli fu mandato per conto dei papi Martino V ed Eugenio IV in viaggio attraverso Germania, Francia e Inghilterra.
Egli fu così in grado di raccogliere numerosi libri, per i quali nutriva una sincera passione intellettuale, ovunque si recò.

Tomaso si distinse al Concilio di Ferrara-Firenze, sia nella fase "basileiense" (durante la quale si scagliò contro la fazione conciliarista ed entrando in contrasto con Enea Silvio Piccolomini, sia durante i lavori che si svolsero a Firenze per la riunificazione della Chiesa di Roma con quella ortodossa.
È importante ricordare che il soggiorno fiorentino non fu soltanto prolifico per la sua carriera, quanto anche per la sua crescita intellettuale.
Fu in occasione di questo Concilio che rafforzò, inoltre, i legami di amicizia con l'élite intellettuale fiorentina (Ambrogio Traversari, Poggio Bracciolini, Leonardo Bruni, Leon Battista Alberti e con grecisti del calibro di Giorgio Aurispa.

Nel 1444, quando morì il cardinale Albergati, venne nominato arcivescovo di Bologna al suo posto, ma a causa dei prolungati disordini civici che rendevano insicura Bologna, papa Eugenio IV lo trasferì in Germania.
Con l'incarico di legato pontificio, Tomaso negoziò a Francoforte un'intesa tra Santa Sede e Sacro Romano Impero, circa l'abolizione, o almeno il contenimento, dei decreti di riforma del Concilio di Basilea.
La sua azione diplomatica, coronata dal successo, gli fece ottenere come ricompensa, al suo ritorno a Roma, il titolo di cardinale-prete di Santa Susanna (dicembre 1446.

Eugenio IV morì il 23 febbraio 1447; fu il neocardinale Tomaso Parentucelli a tenere la forte e toccante orazione funebre in occasione dei funerali del pontefice.
Il clima che seguì la morte di Eugenio non era sereno, a causa del recente "piccolo scisma d'occidente" che aveva indebolito la carica papale, nonostante quest'ultima avesse retto agli urti del conciliarismo.

Al conclave, che si aprì la sera del 4 marzo nella Basilica di Santa Maria sopra Minerva, il candidato più in vista era il cardinale Prospero Colonna, ma la sua appartenenza ad una famiglia così potente nell'Urbe (cosa che poteva indispettire le famiglie rivali, quali quella degli Orsini) fece decadere la sua nomina, spostando i voti sul cardinale Parentucelli.
Questi fu pertanto eletto Papa dopo soli due giorni, il 6 marzo.
Il neoeletto pontefice prese il nome di Niccolò in onore del suo benefattore, il cardinale Niccolò Albergati.

Niccolò morì il 24 marzo 1455, afflitto dalla gotta.
Uomo dalla forte sensibilità religiosa, non ebbe però la volontà necessaria di avanzare con il programma delle riforme.
È sepolto nelle grotte vaticane. - E' stato il 208º papa della Chiesa cattolica

(Dati desunti da Wikipedia come cardinale e non da Papa)